此时回朝的周瑜力排众议，并进行了精辟的分析，指出曹军不擅长水战，况且冬天严寒，马无草料，士兵长途跋涉水土不服，必定会生病，而这正是用兵的大忌。他还对孙权说，曹军并不可怕，他只要五万精兵，就可保证取胜。孙权听了非常高兴，说道：“五万精兵一时难以凑齐，现在选编了三万，请你与子敬、程公前去迎敌。”周瑜遂被任命为主帅佐都督，带兵溯长江西上，准备与刘备的军队会合，共同对付曹操。

为了表明自己抗曹的决心，孙权拔出身上的佩刀，狠狠砍去面前桌案的一角，并大声说道：“从现在起，文武官员再有敢说降曹的，就与这桌子一样。”

在周瑜得当的指挥下，孙刘联军采用火攻方式在赤壁大败曹军。曹营烧伤或溺毙的人马，不计其数。赤壁大战不仅让周瑜声震三国，名垂千古，而且彰显了孙权的决策政策，同时使曹操暂时无法南下，三分天下的局面形成。

此时荆州虽名义上属于孙权，但荆州属下的武陵、长沙等四郡在刘备手中，曹操占有两郡，孙权也占有两郡。考虑到孙刘联盟抗曹的重要性，孙权接受了鲁肃的劝告，同意了刘备借用整个荆州的请求。

开疆拓土联曹击蜀

在取得赤壁大战胜利后不久，周瑜病逝。孙权十分伤心，让鲁肃接替周瑜的职位。此后，孙权开始进一步开疆拓土。210年，他派步骘为交州刺史，挥师南征。交州包括今越南北部和中部、广东雷州半岛和广西南部。吴军压境，交州太守士燮等大多表示臣服。吴国边境扩展到交州。

211年，孙权将治所迁至秣陵，第二年，修筑石头城，改秣陵名为建业（今南京），并修筑濡须坞以防曹操南侵。213年春，曹操亲率四十万水陆大军出濡须口讨伐江东，金鼓齐鸣，旌旗蔽日，气势如虹。孙权自带七万将士迎敌，部伍整肃，严阵以待，水陆俱守。在对峙的一个多月中，孙权曾亲自乘快船夜视曹营，曹军弓弩齐发，孙权载箭而归。这个情节在《三国演义》中被写作诸葛亮草船借箭。曹操见江东将士之威猛严整，脱口赞道：“生子当如孙仲谋，刘景升儿子若豚犬耳！”此语千古流传。也正是基于此，曹操率先撤兵。

其后，孙权征讨皖城，虏获庐江太守朱光。215年，以荆州为基地对外扩张的刘备取得了蜀地，孙权遂派诸葛瑾讨还荆州，刘备不从。盛怒下的孙权以吕蒙为将，连下长沙、桂阳、零陵三郡，刘备亦起兵五万，大战一触即发。不过，在曹兵攻打汉中后，面临着益州被威胁的处境，刘备与孙权议和，双方以湘水为界，刘备把长沙、江夏、桂阳以东土地给予孙氏。

又过了三年，刘备荆州守将关羽发动襄樊之战。这时的孙权看着刘备逐渐坐大，对自己构成威胁，遂决定向曹操称臣缔结联盟，并以吕蒙为都督，袭取荆州，擒杀关羽。